Древнекитайский мудрец Сунь Цзы в трактате “Искусство войны”, по которому учились побеждать наши предки, современники и будут учиться потомки, утверждал: «Кто не познал себя и врага своего, обречен на поражение; кто познал врага, но не познал себя – один раз будет победителем, другой раз – побежденным; но если знаешь и его, и себя, сражайся хоть сто раз – опасности не будет». Возможно, именно благодаря тому, что современная стратегия лечения хронического гепатита С (ХГС) базируется на тех же принципах, достижения человечества в борьбе с хроническими гепатитоми сегодня подобны неотвратимому наступлению могучего войска, которое последовательно занимает все стратегические высоты.

Как известно, перед тем, как приступать к противовирусной терапии (ПВТ) врач обязан оценить все факторы - как возбудителя, так и организма больного: факт и степень репликативной активности, генотип вируса, наличие коинфицирования другими возбудителями; установить выраженность основных синдромов гепатита, выяснить присутствие внепеченочных проявлений HCV-инфекции, исключить противопоказания к ПВТ. Но даже самый широкий спектр рутинных лабораторных исследований не позволит в полной мере «познать себя», то есть выяснить стадию болезни у конкретного пациента. Поэтому обязательной составляющей протоколов по менеджменту больных ХГС и «золотым стандартом» оценки морфологеских изменений в печени является пункционная биопсия (ПБ).

       Выделяют также четыре стадии фиброза: F0 – фиброз отсутствует; F1 – портальный фиброз без септ; F2 – портальный фиброз с одиночными септами; F3 – много септ без цирроза; F4 – цирроз.

Таблица 2. Стадии фиброза по шкале METAVIR

       Пункционная биопсия печени (ПБП) с дальнейшим морфологическим исследованием пунктата проводится для определения степени активности гепатита, стадии фиброза, исключения альтернативных диагнозов или выявления дополнительной патологии и для прогнозирования и оценки эффективности противовирусной терапии. В мире свыше 50% ПБП выполняются именно по поводу ХГС. Согласно рекомендациям Консенсус Конференции Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), ПБП должна выполняться больным ХГС при первичном установлении диагноза и каждые 4 года при дальнейшем наблюдении. По подсчетам Cadranel JF. и соавт. каждый год во Франции должно было бы выполняться 166666 биопсий/год. А фактически было выполнено лишь 8000 биопсий, то есть 5% от необходимых 166666. Из чего авторы делают вывод, что степень гистологических изменений остается неизвестной у 95% больных ХГС [6]. Мы попробовали исследовать, как выглядит эта ситуация в Украине. Была проанализирована полнота обследования больных, которые начинают ПВТ ХГС, на примере гепатологического отделения Львовской  клинической коммунальной инфекционной больницы.

        Как видим из диаграммы 1, основные лабораторные и инструментальные исследования, прописанные в протоколах и консенсусах, выполняются практически на уровне 100%. Однако, совсем иная картина наблюдается в случае пункционной биопсии. Из 642 больных, которые на протяжении 2000-2007 гт. проходили стационарное или амбулаторное обследование по поводу репликативных форм ХГС, ПБ выполнена всего 51 больному (8%). ПВТ за аналогичный период получали 117 больных. При условии соблюдения требований консенсуса на это количество пациентов должно приходиться 234 обследований ПБ, то есть приблизительно 30 первичных и контрольных биопсий за год. Однако на практике в этой группе больных за 6 лет было выполнено лишь 37 ПБ. Получается, что 84% пациентов прошли лечение без надлежащего стартового и/или контрольного определения степени гистологических изменений и, соответственно, с неустановленной эффективностью ПВТ и неопределенным прогнозом ХГС. Сравнивая эти результаты с данными литературы, видим, что украинские пациенты далеко не в лучшей ситуации, чем французские.
В чем же причины такой непопулярности «золотого стандарта»? В мудрости древних по этому поводу сказано: «стремясь к победе, помни: Бывают дороги, по которым не идут. Бывают приказы, которые не выполняют» (Суй Цзи «Искусство войны»). Объяснений ограниченного использования ПБ более, чем достаточно. В первую очередь - это объективные противопоказания (нарушения гемостаза, выраженный холестаз, сахарный диабет, декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, правосторонний эксудативный плеврит). Не последнее значение имеет потенциальный риск процедуры. По данным европейских исследователей, 59% больных и 22% врачей разделяют нерешительность относительно ПБ. В работе J.,F. Gadranel и соавт. «Практика биопсии печени во Франции: результаты проспективного общенационального обследования» приводятся данные анализа 2084 биопсий печени, проведенных в 89 французских медицинских центрах в 1997 году. По их данным у 20% пациентов после процедуры регистрировались умеренно выраженные боли, у 3% боль была значительной и требовала внутривенной анальгезии с дальнейшей госпитализацией. Среди осложнений преобладали вазовагусные эпизоды (39 пациентов – 1,9%) с 4 коллапсами, которые требовали назначения атропина. Серьезные осложнения, но без летальных последствий, возникли у 12 (0,58%) пациентов: гемоперитонеум (1), билиарный перитонит (3), включая 1 случай при трансвенозной биопсии, пневмоторакс (1); у 3 больных были пунктированы другие органы. Пневмоторакс и прокол других органов имели место при слепой ПБП без ультразвукового контроля. Частота осложнений возрастала с количеством пасов биопсийной иглой: 26,6% – при одном пасе, 68% – при 2 и более. Дополнительные пасы проводились из-за неполучения пригодного для исследования материала. С другой стороны, частота осложнений зависела от опыта врача, который проводил биопсию: 34,4% осложнений – у менее опытных, и 27,4% – у более опытных. При опросе после процедуры 9% пациентов заявили, что больше никогда не согласятся на ПБП [6].

       Предубежденность относительно ПБ может быть обусловлена также сообщениями о низкой информативности результатов ПБ: по данным разных авторов, цирротическая трансформация может быть не диагностирована в 30% ПБ. То, что ПБП проводится тонкой иглой, не гарантирует подтверждения диагноза макронодулярного цирроза (узлы диаметром более 3 мм и неравномерное распределение регенеративных узлов). В этом случае в биоптате могут оказаться незначительные фиброзные изменения и нормальные печеночные дольки. Известно, что фиброзная ткань сложнее втягивается в иглу, и в биоптате она может быть представлена в недостаточном количестве. Кроме того, возможны так называемые «ошибки попадания», когда биопсийная игла попадает в участок ткани с менее или, наоборот, более выраженными изменениями, чем в целом в печени. По данным некоторых авторов, лапароскопическое исследование органов брюшной полости с прицельной биопсией имеет преимущества перед ПБП с ультразвуковым контролем, поскольку позволяет провести дополнительную макроскопическую оценку органа. Эта позиция обусловлена результатами сравнительного исследования, которое показало, что при гистологическом анализе 3 биоптатов, взятых при слепой биопсии у одного и того же больного, цирроз печени удалось подтвердить лишь в 50% случаев. По данным проф. Майера К.-П., только у 36% больных из 75, которым проводилась ПБП, гистологическое исследование 3 биоптатов дало идентичный результат, описаны расхождения между результатами ПБ правой и левой долей печени, довольно высокая частота отличий наблюдается в гистологических заключениях одного материала двумя разными высококвалифицированными патологами и даже при повторном осмотре тем самым патологом. Важным недостатком является техническая сложность процедуры (только 50% выполненных ПБ отвечают существующим требованиям: столбик 15 мм с более чем пятью портальными трактами. Снижает информативность метода и то, что при ПБ анализ морфологических изменений имеет полуколичественный характер (≥50% больных имеют значительно широкий диапазон промежуточных стадий фиброза между портальным фиброзом (F1) и умеренным фиброзом с отдельными септами (F2). Нельзя не принимать во внимание и высокую стоимость пункционной биопсии.

Таблица 3. Факторы, ограничивающие использование ПБ

для оценки морфологических изменений при ХГС

       Последствия такой непопулярности «золотого стандарта» очень печальны: так во Франции (где начинать ПВТ без оценки гистологических изменений не разрешается) среди 600.000 больных ХГС курс ПВТ получили лишь  50.000. В Украине (где требования к соблюдению протоколов ведения больных не такие строгие) свыше 90% пациентов проходят лечение без  определения степени гистологических изменений, с неустановленной эффективностью ПВТ и, соответственно, с неопределенным прогнозом хода ХГС. Учитывая особенности хода ХГС (его скрытый характер, высокую частоту формирования ЦП и ГЦК) ни французский вариант (запрет ПВТ без ПБ), ни украинский вариант (назначения ПВТ без ПБ) не может считаться приемлемым. Поэтому уже много лет ведущими гепатологическими центрами осуществляется активный поиск альтернативных методов оценки степени фиброза и гистологической активности при ХГС. Среди них – лабораторные тесты, которые опираются на оценку системы коагуляции, считая определяющим показателем уровень тромбопоэза, инструментальные методы, которые используют импульсную эластометрию (Фиброскан) и большой арсенал биохимических тестов по определению фракций коллагена, металлопротеиназ  внеклеточного матрикса, их тканевых ингибиторов, интерлейкинов и показателей железоиндуцированной хемолюминесценции.

       В основе биохимических диагностических тестов для определения степени выраженности фиброза лежат методы выявления молекулярных соединений, которые принимают участие в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрикса или являются активаторами фиброгенеза. Наиболее изученными являются росттрасформирующий фактор, коллаген IV типа (IV-C), аминотерминальний пропептид III проколлаген (P III P), гиалуроновая кислота (ГК), ММР и ТIМР. В печени ГК синтезируется звездчатыми клетками и считается фактором, способствующим фиброгенезу. Повышение продукции ГК может отображать индукцию пролиферации звездчатых клеток и синтез компонентов экстрацелюлярного матрикса, вызванный воспалением. Японские исследователи M. Yamada и соавт. изучая диагностическую ценность определения стадий фиброза у 36 больных гемофилией и ХГС по сывороточныму содержимому P III P, коллагену IV типа и ГК, пришли к выводу, что маркеры IV,C и ГК можно использовать для диагностики фиброза III-IV стадии и оценки эффекта терапии. P III P, по мнению авторов, является маркером активного фиброгенеза и отображает активность воспаления и фиброгенеза, но не выраженность фиброза [13]. J. Li и соавт. обнаружили значительную корреляционную связь P III P и ТIМР маркеров со степенью выраженности фиброза. Содержание ТIМР достоверно повышалось уже на ранних стадиях фиброза, тогда как содержание P III P было достоверно повышено на стадии септального фиброза. Тем не менее E. Giannini et al. показали, что уровень P III P коррелирует с некровоспалительными процессами в печени и отображает больше степень воспаления, чем стадию фиброза. Высокая диагностическая значимость концентрации ММР, ГКР III P, IV,С и ТIMP в дифференцировании фиброза I-II стадии от III-IV стадии продемонстрирована в исследовании У. Murawaki. I. Shimizu с соавт. показали, что уровни P III P и IV,C коррелируют с концентрацией железа в печени. У пациентов со стойким ответом на терапию интерфероном достоверно снижаются как показатели маркеров фиброгенеза, так и концентрация железа в печени. S.L. Fridmann и соавт. в обзоре новых достижений в диагностике и лечении фиброза указывают на реальность разработки генетических тестов. Это даст возможность предусмотреть генетическую склонность и риск прогрессирования фиброза, индивидуально подобрать антифибротическую терапию конкретному пациенту [7].

Таблица 4. Биохимические тесты, которые могут быть выполнены для неинвазивной оценки стадии фиброза

        Из всех перечисленных методов реальное практическое использование сегодня имеет лишь одна система обсчета степени активности и стадии фиброза по ряду биохимических тестов, разработанная группой французских ученых под руководством профессора Thierry Poynard [10]. Эта система получила название FibroTest и ActiTest и в 2003 и 2004 годах была ратифицирована в Европе и США для оценки фиброза и гистологической активности при ХГС, ХГВ, алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, продемонстрировав полное соответствие системе оценки гистологических изменений по данным биопсии METAVIR. Со временем Fibro- и ActiTest были утверждены практически для всех вариантов хода ХГС (с криоглобулинемией и васкулитом, в виде HCV-HIV-коинфекции, у больных с хронической почечной недостаточностью или трансплантированной почкой, при портальной гипертензии). Эта методика, применяемая сегодня ведущими мировыми гепатологическими центрами, предусматривает определение 6-ти основных биохимических констант с учетом пола, возраста и веса пациента: содержимое гаптоглобина, аполипопротеина А1, α2-макроглобулина, общего билирубина и активности АлАТ. Следующая таблица отображает популярность Fibro/Actitest в мире.

Таблица 5. Страны мира, где используется Fibro/Actitest

 COUNTRY* - количество лабораторий в стране, которые используют Fibrotest

       Дополнительный модуль системы FibroMax, кроме активности и фиброза, позволяет оценить еще степень стеатоза и требует дополнительного определения активности АсАТ, концентрации в крови глюкозы, холестерола и триглицеридов. Приводим краткую характеристику биохимических показателей, которые используются в методике Fibro/Actitest.

       Alpha2-макроглобулин (A2M) – это воспалительный протеин, который синтезируется в печени, преимущественно в звездчатых клетках, а также - гепатоцитах, грануломах. Синтез А2Г возрастает в активированных звездчатых клетках при фиброзе и, соответственно, возрастает его содержимое в сыворотке крови. А2Г может усиливать фиброз ингибируя фермент коллагеназу, которая ответственна за разрушение протеинов стромы.

       Гаптоглобин (Hpb) это гликопротеин, синтез которого в печени резко уменьшается при фиброзе. Его уменьшение зависит также от гемолиза и печеночной недостаточности. На протяжении фиброгенеза регуляция синтеза Hpb противоположна синтезу А2Г вследствие антагонистического действия профибротических цитокинов – фактору роста гепатоцитов Hepatocyte Growth Factor (HGF) и трансформирующего фактора роста Transforming Growth Factor (TGF beta 1). При экспериментальном фиброзе возрастание фактора роста гепатоцитов (HGF) связано со снижением трансформирующего фактора роста (TGF beta 1), возрастанием A2M и снижением Hpb. Аналогичные результаты были получены и при хроническом гепатите С: фактор роста гепатоцитов (HGF) стимулировал синтез A2M и уменьшал синтез Hpb.

       Аполипопротеин A1 (Apo1) – входит в состав липопротеинов высокой плотности, которые синтезируются в печени, и транспортируют холестерол. При фиброзе печени освобождение Apo1 из гепатоцитов затруднено из-за фибры коллагена во внеклеточном пространстве (вследствие взаимодействия остатков лизина и коллагена). Поэтому сывороточное содержимое Apo1 снижается при фиброзе.

       Билирубин – это пигмент, который образуется при разрушении эритроцитов (гемоглобина). В норме в печени происходит его глюкуронизация и выведение с желчью. HCV-инфекция нарушает систему транспорта билирубина, что обуславливает возрастание его концентрации, характерное для ранних стадий фиброза.

       Gamma-глутамилтранспептидаза (GGT) – фермент, синтезированный в гепатоцитах. Механизм его возрастания при фиброзе окончательно не выяснен. Замечено, что его возрастание связано с фактором роста гепатоцитов (HGF), но остается зависимым от возрастания трансаминаз и билирубина. По одной из гипотез, при фиброзе и при отсутствии холестаза, синтез GGT может стимулироваться эпидермальным фактором роста.

     Аланинаминотрансаминаза (ALT) – это достаточно хорошо изученный печеночный фермент, который интрацелюллярно осуществляет функцию переаминирования. Возрастание сывороточной активности АлАТ связано с некрозом и воспалением печеночной ткани.

        Конечным результатом FibroTest и ActiTest, как и при ПБ, является стадия фиброза и степень активности по шкале METAVIR.

Рисунок 1. Бланк результата Fibro/ActiTest

       На рисунке 1 представлен результат конечного обсчета степени фиброза и активности ХГС методом Fibro/Actitest. В данном случае стадия фиброза – F1-2, степень активности – А1-2 по шкале METAVIR (синие столбики – результат, зелено-красные – шкала). То есть этот тест по информативности не уступает пункционной биопсии, более того, позволяет избежать таких недостатков, как наличие противопоказаний, побочных эффектов и возможных ложнонегативных результатов. Преимуществами FibroTest и ActiTest является также то, что диапазон шкалы теста более широк, чем при ПБ, тест доступен для использования в педиатрии, а также у больных на гемодиализе и с трансплантированной почкой. На результаты теста не влияют особенные варианты хода ХГС: внепеченочные проявления ХГС (системный васкулит, другие проявления смешанной криоглобулинемии), HBV-, HIV-коинфекция, течение ХГС со стабильно нормальными показателями АлАТ, наличие портальной гипертензии.

        На рисунке 2 представлены соотношения цифровых значений Acti/FibroTest со шкалами METAVIR, Knodell, Ishak. Можно заметить, что стадии F1 по шкале METAVIR соответствует значительно более широкий диапазон шкалы Fibrotest (0,22-0,48), что позволяет более точно оценить степень фиброза и уловить наименьшую (положительную или отрицательную) динамику гистологических изменений в процессе наблюдения или курса ПВТ. 

Таблица 6. Соотношение цифровых значений Acti/FibroTest со шкалами METAVIR, Knodell

        Для того, чтобы в каждом конкретном случае воспользоваться преимуществами данной методики, следует помнить о ее преимуществах и недостатках и не дискредитировать метод неквалифицированным использованием. Как и любой другой метод обследования, Fibro/ActiTest имеет определенные ограничения. Корректность получаемых результатов может быть достигнута лишь при условии четкого соблюдения требований к проведению исследования. В частности, FibroTest не следует использовать в случаях острого гепатита. Ложноположительные результаты Fibro/ActiTest могут быть связаны с повышением билирубина по причинам, не связанным с хроническим гепатитом (синдром Жильбера, гемолиз или подпеченочный холестаз вследствие опухоли, желчекаменной болезни или медикаментозное влияние (гемолиз во время лечения рибавирином). В случаях подпеченочного холестаза может наблюдаться изолированное возрастание GGT при нормальных значениях билирубина, которое тоже искажает конечный результат. Ложнопозитивные результаты FibroTest могут возникать при снижении концентрации гаптоглобина вследствие выраженного гемолиза (протез сердечного клапана, лечение рибавирином). Риск ложнонегативных результатов может возникать при обострениях хронических воспалительных процессов. Например, некоторые воспалительные состояния сопровождаются возрастанием гаптоглобинна, который является IL-6-зависимым белком острой фазы. Вместе с тем криоглобулинемический васкулит или воспалительные проявления при ВИЧ-инфекции не сопровождаются изменением концентрации гаптоглобина.

        Нами был апробирован данный способ оценки гистологической активности и стадии фиброза хронического гепатита С при обследовании 91 больного, из них 15 пациентов были обследованы дважды (до и после курса противовирусной терапии или в динамике наблюдения больных, которые не получали ПВТ). 35-м пациентам Fibro- и Actitest выполнены до начала ПВТ. 27 пациентам по результатам теста была оценена гистологическая активность ХГС после курса ПВТ. Из них у 7 больных результаты Fibro/Actitest после ПВТ можно сравнить с результатом ПБ, выполненной до курса ПВТ. У 5 больных мы имели возможность сравнить результаты Fibro/Actitest с одновременно проведенным гистологическим исследованием пункционного материала до курса ПВТ.

Диаграмма 2. Диапазон значений степени фиброза и активности у обследованных пациентов

       На диаграмме 2 представлен диапазон значений степени фиброза и активности у обследованных пациентов. Полученные данные демонстрируют довольно широкий диапазон гистологических изменений, включая, так называемые, промежуточные стадии фиброза (F2-F3), выявление которых другими методиками с использованием биохимических тестов, по мнению оппонентов неинвазивных методов, является весьма проблематичным.
Однако, не столько статистические данные, как живые примеры производят наибольшее впечатление при знакомстве с данной методикой. Вот один из случаев, где мы имели возможность сравнить результаты Fibro/Actitest с одновременно проведенным гистологическим исследованием пункционного материала. Пациент П. обратился в гепатологическое отделение по поводу выявления AntiHCV во время планового обследования. Основная жалоба – быстрая утомляемость, прогрессирующая слабость. Из клинико-лабораторных признаков ХГС – лишь незначительная гиперферментемия (2-3N). HCV-РНК положительная, генотип 1а. На УЗИ заметных изменений не выявлено (V.portae – 12 мм, печень - незначительно увеличена, умеренно уплотнена, селезенка не увеличена, жидкости в брюшной полости нет). Однако, результат фибротеста определяет степень фиброза F4, что, фактически, соответствует циррозу печени и степень активности A2. Имея этот случай в числе нашего первого опыта использования метода ФИбротест, у нас появились справедливые сомнения относительно объективности результата, ведь клинических признаков ЦП, даже при более углубленном обследовании, обнаружить не удавалось. Было принято решение о параллельном проведении ПБ. Гистологическое заключение описывает следующие морфологические изменения: балки деформированные и фрагментированные, дольки трансформированы в узелки, окруженные соединительно-тканными септами, сформированы фиброзные порто-портальные септы. Вокруг всех портальных трактов размещаются значительные лимфоцитарные инфильтраты. Гепатоциты неоднородные по форме и размерами, группы печеночных клеток имеют признаки гидропической дистрофии. Мелкоочаговые некрозы гепатоцитов, жировая дистрофия. Таким образом, заключение, полученное по результату Фибротеста, полностью совпало с результатом ПБ. Этот пример не столько убеждает в достоверности методики (ведь при всех вышеперечисленных недостатках ПБ расхождения были бы вполне логичны), сколько еще раз подтверждает присущий ХГС скрытый ход и доказывает важность оценки стадии фиброза, даже при отсутствии традиционных клинико-лабораторных признаков цирроза печени. В данное время этот пациент завершил ПВТ. Достигнут непосредственный вирусологический ответ. Через 1 месяц можно будет оценить стойкий вирусологический ответ. Но уже сегодня можно утверждать, что степень фиброза снизился с F4 до F3, а степень активности – с А2 до А0 (рис. 3).

Рисунок 2. Результаты Fibro/ActiTest больного П., полученные до (А) и после (В) курса ПВТ

А                                                                      В

       Этот пример является не единственным среди случаев, в которых нам удалось наблюдать обратное развитие фиброза после курса противовирусной терапии. В нижеследующих примерах (рис.4) можно проследить выявленную закономерность, которая состоит в том, что антифибротический эффект противовирусной терапии тем больше, чем меньше начальная стадия фиброза. Так у больного К. в результате лечения фиброз с максимальной (F4) степени снизился на один балл (до F3), в то время как у больной Б. (начальная стадия F3) удалось уменьшить фиброз на 2 балла (до F1). Таким образом, можно утверждать, что чем скорее начато лечение, тем больше шансов на обратное развитие фиброгенеза. Что касается гистологической активности, то и в первом и во втором случае она вернулась в границы нормы, причем более впечатляющий результат наблюдался именно у больного К. - с наивысшей начальной гистологической активностью (А3).

Рисунок 3. Динамика фиброза до (А) и после (В) курса ПВТ у больного К. и Б.

 А                                                                      в                                                        А                                          В

Таким образом, апробированный нами метод неивазивной оценки степени фиброза и гистологической активности при ХГС продемонстрировал высокую степень достоверности результатов и простоту выполнения обследования. Наряду  этим, по нашему мнению, описанная методика не может быть основанием для полнейшего отказа от ПБ. Решение о выборе способа обследования больного должно приниматься индивидуально для конкретного пациента согласовывая цели, которые преследует врач с возможностями методики, сопоставляя преимущества и недостатки этих методов. Результаты теста Fibro/Actitest могут быть учтены лишь в тех случаях, где биохимические составные теста не искажены сопутствующей патологией.  Fibro/Actitest может быть использован в случаях, когда ПБ противопоказана или нежелательна, при сомнительных результатах ПБ.
Обобщив собственный опыт и данные литературы, предлагаем сравнительную таблицу преимуществ и недостатков Fibro/Actitest и ПБ при обследовании больных ХГ-С.

Таблица 7. Сравнительная таблица преимуществ и недостатков Fibro/Actitest и ПБ

        Опираясь на мировой опыт и собственные результаты апробации методики, можно рекомендовать следующий алгоритм обследования больных.

Рисунок 4. Алгоритм обследования больных ХГС   

       Предложенный алгоритм не отбрасывает традиционные стандарты, но пополняет наш арсенал в борьбе с ХГС, делает наш выбор шире и сознательнее. Имея дополнительный инструмент обследования больного, мы можем формировать более индивидуальный подход к пациенту, а это означает иметь больше шансов на победу в конечном результате. Ведь в мудрости древних сказано: «Войско подобно воде: вода не имеет неизменной формы, а войско не имеет неизменной силы. Кто владеет изменениями и преобразованиями, тот и является непобедимым». (Сунь Цзы, “Искусство войны”)

ЛИТЕРАТУРА

1. Громашевська Л.Л., Пінський Л.Л. Порушення метаболічних процесів у ПКМ, їх регуляції при розвитку фіброзу печінки//Лабораторна діагностика.-2004.-N4.-С.3
2. Массимо Пінціані. Еволюція фіброзу печінки // Рос. Журнал гастроентерологии, гепатологии.-2002.-N5.-С.4-9
3.Металлопротеиназы матрикса нормальних тканей человека/ П.З.Хасигов, О.В. Подобед, С.А. Кцоева//Биохимия.2001.-Т.66, N2.-С.167-179
4. Ющук Н. Д., Знойко О. О., Сафиуллина Н. Х., Келли Е. И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии,- 2002,-№ 1,-С.9-15
5. Bedossa P., Poynard T. An algorhythm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. – 1996. – Vol. 24, N 2. – P. 289–293.
6. Cadranel J.,F., Pierre Rufat, Francoise Degos. Practices of Liver Biopsy in France: Results of a Prospective Nationwide Survey // Hepatology. – 2000. – Vol. 32, N 3. – P. 477–481.
7. Friedman S.L., Jacquelyn J. Maher, Montgomery Bissell. Mechanisms and Therapy of Hepatic Fibrosis: Report of the AASLD Single Topic Basic Research Conference // Hepatology. – 2000. – Vol. 32, N 6. – P. 1403–1408.
8. Knodell RG et al.; Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymtomatic chronic active hepatitis. Hepatology, (1981) 1:431
9.  James L., Boyer M., Eugene B. et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C // Hepatology.- 2002.-№ 5.-P.1235-1242.
10.  Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by Hepatitis C Virus: Longitudinal validation in a randomized trial//J.Viral Hepatitis 2002; 9: 128-133.
11.  Poynard T., Vlad Ratziu, Yves Benmanov et al. Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C: Delection and Significance // Seminars in liver Disease. – 2000. – Vol. 20, N.1. – P. 47–54
12.  Ueno T., Ide T., Hashimoto O. et al. Long,term follow,up of interferon,treated chronic hepatitis C and serum hepatic fibrosis мarkers // Hepatogastroenterology. – 2001.
13.  Yamada M.et al. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in hemophiliacs with hepatitis C virus-associated chronic liver disease//Acta Haematol.-1998.-Vol.99.-P.212